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3月21日晚間，恒瑞醫藥(600276)發布公告，近日，公司收到美國食品藥品監督管理局（FDA）關于卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者一線治療的生物制品許可申請（BLA）的完整回復信（Complete Response Letter ）。回復信中，FDA表示相關生產場地檢查需進一步提交答復，但FDA并未在回復信中說明具體原因。

完整回復信是業內通常所說的CRL，FDA會在CRL中說明可能存有的缺陷和風險，如果申請人能在規定時間內完成更改，CRL實際上并不影響最終批準。之前國內生物醫藥企業闖關FDA，也曾得到過CRL,但最終也獲得了批準。

2024年5月，恒瑞醫藥第一次收到該上市申請的完整回復信，FDA在回復信中表示，由于生產場地檢查缺陷和部分國家的旅行限制導致無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃(BIMO)臨床檢查，該申請無法在規定審查時間內得到批準。同年10月，恒瑞醫藥表示已重新向FDA提交卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼肝癌一線治療適應癥上市申請并獲受理。

對于此次再次收到完整回復信，恒瑞醫藥表示，相關生產場地在2025年1月再次接受FDA檢查，FDA核實去年發出CRL的檢查中發現的問題都已經整改完畢，僅提出了3個新的改進要求，公司在規定時間內已對相關問題進行了積極回復，并一直與FDA保持密切溝通。公司將在確認具體原因后盡快采取措施并重新提交申請，以期能夠獲得批準。

業內人士認為，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼肝癌一線治療適應癥此次再次延期在美上市，對全球肝癌患者而言是一件頗為遺憾的事。

據了解，此次上市申請是基于一項國際多中心III期臨床研究（CARES-310研究）的積極結果，基于該研究結果，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼已在2023年獲得國家藥監局（NMPA)批準用于不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療。在獲批的不可切除或轉移性肝細胞癌治療方案中，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼成為迄今為止獲得最長中位總生存期（mOS）研究數據的治療方案。 

2023年7月，該研究期中數據重磅發表于《柳葉刀》主刊。2024年美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會報告了繼續隨訪16個月后的最終分析（FA）的更新數據，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼一線治療晚期肝癌中位OS達到23.8個月，患者生存獲益再創新高。

目前，卡瑞利珠單抗聯合阿帕替尼已獲國家衛生健康委發布的《原發性肝癌診療指南（2024版）》（證據等級1，推薦A）和中國臨床腫瘤學會（CSCO）發布的《原發性肝癌診療指南2024》（1A類證據，I級推薦）推薦用于晚期肝細胞癌人群的一線治療。2025年，該治療方案又獲全球最具影響力和國際權威性的肝細胞癌診療規范性指南之一《ESMO臨床實踐診療指南：肝細胞癌診斷、治療、隨訪》的推薦用于晚期肝癌人群的一線治療。