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阮潤生
2025-04-19 05:03
近日，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）的一則公告徹底改寫了全球藥物研發(fā)的規(guī)則：單克隆抗體等藥物將逐步告別強(qiáng)制動物試驗(yàn)的時代。這一自1938年以來沿用的監(jiān)管鐵律，在人工智能與類器官技術(shù)的突破性進(jìn)展推動下，終于迎來了歷史性的轉(zhuǎn)折點(diǎn)。
根據(jù)FDA發(fā)布的公告，將逐步取消對單克隆抗體及其他藥物的動物試驗(yàn)要求。FDA指出，計劃減少或取代包括單克隆抗體在內(nèi)的一些藥物的動物試驗(yàn)，轉(zhuǎn)而采用其他方法，這些方法更貼近人體生理學(xué)。目前，F(xiàn)DA正在考慮的替代方案包括人工智能和計算方法，這些方法可以在計算機(jī)上進(jìn)行安全性預(yù)測，以及使用人類細(xì)胞系和類器官作為實(shí)驗(yàn)室模型。
談及此次FDA公告的市場影響，希格生科（Signet Therapeutics）創(chuàng)始人兼CEO、深圳清華大學(xué)研究院癌癥靶向治療研發(fā)中心主任張海生對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者表示，F(xiàn)DA此次宣布將逐步取消對單克隆抗體及其他藥物的動物試驗(yàn)強(qiáng)制要求，同時詳細(xì)說明了如何用AI或真實(shí)世界數(shù)據(jù)、先進(jìn)試驗(yàn)技術(shù)，如類器官、器官芯片等，來替代動物試驗(yàn)。這是一次更具里程碑意義的進(jìn)步。盡管看似更加細(xì)致，但實(shí)則更加務(wù)實(shí)、具體。同時，F(xiàn)DA還明確，如果采用這些方法成功替代動物試驗(yàn)，將獲得優(yōu)先審批的權(quán)利，這無疑給眾多藥企帶來了動力。
“過去，許多藥企可能會因?yàn)榘踩紤]，即使有了新政策，仍然選擇進(jìn)行動物試驗(yàn)，以確保無虞。而現(xiàn)在，政策明確鼓勵盡可能取消、取代或退出動物試驗(yàn)，利用類器官或AI等新技術(shù)，并提供優(yōu)先審批的優(yōu)惠，這將激發(fā)眾多Biotech藥企的積極性。”張海生指出，隨著越來越多的公司提供數(shù)據(jù)證明這一變革的可行性，未來或許在某一領(lǐng)域，如單抗，動物試驗(yàn)將被取消。類器官或器官芯片等已能滿足相應(yīng)需求，這無疑是一個劃時代的重大事件。
從本次FDA披露的公告來看，其發(fā)布了一份路線圖，描述了其加快驗(yàn)證和采用與人類相關(guān)的非侵入性監(jiān)測的計劃，并表示將更新其指南，以便允許使用這些方法的數(shù)據(jù)能夠被納入考量。
根據(jù)FDA現(xiàn)代化法案2.0，F(xiàn)DA預(yù)計將在今年晚些時候舉辦一場公開研討會來討論非動物性替代方法（NAMs）在藥物審批流程中的應(yīng)用，并將根據(jù)定于今年啟動的ISTAND試點(diǎn)計劃的結(jié)果，逐步實(shí)施更廣泛的政策變革。這一試點(diǎn)項(xiàng)目將由某些制藥商在與FDA密切協(xié)商后通過使用非動物方法來測試抗體。
實(shí)際上，早在2022年9月29日，美國參議院一致通過了FDA現(xiàn)代化法案2.0，該法案取消了新藥開發(fā)中對動物試驗(yàn)的絕對要求。2022年12月下旬，時任美國總統(tǒng)拜登正式簽署這一法案。取消動物試驗(yàn)要求不意味著廢除動物試驗(yàn)，而是允許在適當(dāng)?shù)那闆r下使用替代方法，如基于細(xì)胞實(shí)驗(yàn)、微生理系統(tǒng)或生物打印與計算機(jī)模型等非動物的實(shí)驗(yàn)方法。2023年，首個基于類器官技術(shù)獲得的新藥獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)。
這也被視為類器官相關(guān)試驗(yàn)數(shù)據(jù)作為藥物IND或后續(xù)研發(fā)證據(jù)的重要里程碑。同年，國內(nèi)出臺《類器官藥敏檢測指導(dǎo)腫瘤精準(zhǔn)治療臨床應(yīng)用專家共識》。然而，至今為止，類器官在新藥藥效學(xué)驗(yàn)證、臨床前及臨床試驗(yàn)證據(jù)領(lǐng)域的應(yīng)用探索仍處于廣泛而初步的階段。
“當(dāng)時，業(yè)內(nèi)普遍持有一種觀點(diǎn)，認(rèn)為這種情況不過是‘雷聲大雨點(diǎn)小’，或許是出于壓力而采取的權(quán)宜之策。而這次的法案截然不同，如同雨滴終于落下。”張海生認(rèn)為，此次FDA首選單抗作為試驗(yàn)先鋒也是有其特定考量。
單克隆抗體，本質(zhì)上源自人體蛋白、利用人體抗體構(gòu)建。動物試驗(yàn)中，人們熟知人類蛋白進(jìn)入動物體內(nèi)將視為異體蛋白，從而激發(fā)強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。動物體內(nèi)所觀察到的毒性，在人體中實(shí)際上并不存在，若在臨床前期使用動物實(shí)驗(yàn)，難免會產(chǎn)生諸多干擾。
張海生指出，原本在人體中無毒的藥品，在動物身上卻顯示出毒性，這種情形本身就難以成立。此外，動物試驗(yàn)成本高昂，尤其是以猴子為試驗(yàn)對象時，試驗(yàn)結(jié)果的不確定性更是給藥物的臨床開發(fā)帶來了不小的挑戰(zhàn)。“選擇單抗作為試點(diǎn)，是因?yàn)閱慰乖谌梭w內(nèi)的毒性相對較小，而在動物試驗(yàn)中卻問題重重，實(shí)際上應(yīng)予以淘汰。這種模型非但對藥物研發(fā)無益，反而成了絆腳石。”張海生表示，單抗動物試驗(yàn)常用猴子，猴子作為靈長類動物，在倫理和動物保護(hù)方面都存在爭議。如果企業(yè)采用“類器官+AI”的方式能達(dá)到與動物試驗(yàn)相近的效果，那就具備了明顯的優(yōu)勢。
從新藥研發(fā)核心要素來看，無非在于有效性與安全性。眾所周知，醫(yī)藥行業(yè)有個著名的“雙十定律”，即新藥從發(fā)現(xiàn)到上市需要耗時十年，耗資十億美元。但隨著開發(fā)難度提高、試驗(yàn)成本增加、監(jiān)管標(biāo)準(zhǔn)收緊等，如今各大跨國藥企開發(fā)一款新藥的金額遠(yuǎn)不止這個數(shù)字。
根據(jù)德勤最新發(fā)布的報告，全球TOP30醫(yī)藥創(chuàng)新公司推出一項(xiàng)新藥的平均成本達(dá)到了46億美元，這一數(shù)據(jù)反映了新藥研發(fā)成本的顯著增加。
張海生介紹，半數(shù)藥物在臨床階段遭遇失敗，主要因?yàn)樗鼈冊谂R床前的動物實(shí)驗(yàn)及二維細(xì)胞測試中雖展現(xiàn)療效，但在臨床階段卻難以復(fù)制這一效果。另外三成新藥研發(fā)的失敗源于臨床前未檢測到的毒性，如心臟毒性、神經(jīng)毒性等，導(dǎo)致藥物研發(fā)不得不終止。“顯然，這80%的難題是‘類器官+AI’技術(shù)可以解決的。”
根據(jù)公開信息，類器官是模擬器官結(jié)構(gòu)和功能的微型且簡化的體外模型系統(tǒng)，由于其在疾病建模、藥物篩選、個性化醫(yī)療方面的前景，引起了人們廣泛的興趣。雖然在培養(yǎng)多種類器官方面已取得顯著成就，然而，組裝的復(fù)雜性和數(shù)據(jù)分析的難度仍是亟待解決的挑戰(zhàn)。而將AI引入到類器官研究中，通過提供新的方法和解讀角度，有可能加快類器官的開發(fā)和臨床應(yīng)用。
張海生也指出，在臨床早期開發(fā)時整合“類器官+AI”技術(shù)，可以將新藥研發(fā)時間縮短一半。在成本方面，采用類器官技術(shù)替代猴子實(shí)驗(yàn)，可顯著削減研發(fā)成本。對于Biotech公司而言，節(jié)省下來的時間和成本對于Biotech公司的存續(xù)和未來發(fā)展至關(guān)重要。
“AI不僅提高了篩選效率，還大幅拓寬了篩選廣度，而類器官則能更精確地提高篩選精度，將百萬級的分子通過初步篩選，最終確定一兩個分子推進(jìn)至臨床階段。在此過程中，AI與類器官的迭代融合展現(xiàn)出了明顯的優(yōu)勢。”張海生說。
通常，AI提供更多可供類器官評價的數(shù)據(jù)，類器官則從表型和藥效角度告訴我們哪些分子最具潛力，基于此進(jìn)行優(yōu)化，合成新的分子，再由類器官進(jìn)行評價。因此，“類器官+AI”的迭代優(yōu)勢不僅服務(wù)于藥企研發(fā)的管線，還有潛力發(fā)展成為一個通用平臺，為更多的Biotech公司和制藥企業(yè)提供支持，實(shí)現(xiàn)邏輯閉環(huán)。
類器官技術(shù)的火熱也吸引資本要素進(jìn)入該領(lǐng)域。通過梳理公開信息，可以發(fā)現(xiàn)國內(nèi)類器官公司的成立時間大多集中在2015年至2021年間，整個行業(yè)尚處于萌芽并快速發(fā)展的初級階段。與之相匹配的是在資本市場上，類器官公司的融資也處于早期階段，大部分處于天使輪至A輪。目前，科途醫(yī)學(xué)、大橡科技、希格生科等企業(yè)均處于融資階段，其中科途醫(yī)學(xué)完成了數(shù)千萬元人民幣的新一輪融資，大橡科技宣布獲數(shù)千萬元A+輪融資，希格生科則宣布完成天使+輪近千萬美金融資以及近期的超七千萬元Pre-A輪融資及項(xiàng)目資助。
而當(dāng)前，初創(chuàng)企業(yè)深耕此領(lǐng)域，也面臨抉擇：是優(yōu)先追求技術(shù)上的突破，還是加速商業(yè)模式的實(shí)際應(yīng)用，抑或是著手資本整合？對此，張海生認(rèn)為，這就取決于其具體的應(yīng)用場景。例如，若從事單抗或細(xì)胞治療研究，便應(yīng)當(dāng)積極采納新興技術(shù)，如類器官，畢竟傳統(tǒng)的手段已顯不足。對于小分子藥物而言，傳統(tǒng)的GLP毒理學(xué)依然適用，可以選擇稍后處理這一事宜。換言之，如果傳統(tǒng)方法對于適應(yīng)癥或管線評估尚能達(dá)標(biāo)，比如達(dá)到七八十分的水平，可以延后引入新技術(shù)。
“然而，若傳統(tǒng)方法在您的管線或適應(yīng)證上表現(xiàn)不佳，未能達(dá)標(biāo)，您便應(yīng)主動接受這些先進(jìn)技術(shù)。說得直接一些，既然大家都有不足，都不夠完美，我寧愿選擇一種成本更低、速度更快、更符合FDA標(biāo)準(zhǔn)的‘不完美’。”張海生說。
不過，要想推動“類器官+AI”技術(shù)大規(guī)模落地，也尚需時日，突破多方壁壘，已成為業(yè)界人士亟需攻克的關(guān)鍵課題。
有券商醫(yī)藥行業(yè)分析師對21世紀(jì)經(jīng)濟(jì)報道記者指出，目前，“類器官+AI”賽道想要實(shí)現(xiàn)良性發(fā)展，需要優(yōu)先解決監(jiān)管信任危機(jī)難題。一方面，需要解決數(shù)據(jù)可比性問題，原因在于不同實(shí)驗(yàn)室培養(yǎng)的類器官存在表型差異（如肝臟類器官代謝活性波動±18%）；另一方面，驗(yàn)證體系的缺失是當(dāng)前面臨的現(xiàn)實(shí)難題，鑒于FDA尚未發(fā)布器官芯片的性能驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)，企業(yè)不得不自建參照體系以應(yīng)對。
“可以預(yù)見，F(xiàn)DA不久將會發(fā)布一系列指導(dǎo)原則，明確指導(dǎo)企業(yè)應(yīng)該如何操作，這幾乎會形成一種標(biāo)準(zhǔn)化流程。”張海生透露，實(shí)際上，國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中心（CDE）也在積極推進(jìn)類似工作。自去年7月起，其便與國家藥監(jiān)局、中國藥品檢驗(yàn)研究院、北京大學(xué)藥學(xué)院、清華大學(xué)以及中國科學(xué)院大連化學(xué)物理研究所共同著手，討論制定類器官與器官芯片領(lǐng)域的行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。
“盡管相關(guān)工作尚未公開，我們也在積極與國家藥監(jiān)局合作，推動此事。”張海生強(qiáng)調(diào)，“這一工作的推進(jìn)實(shí)際上需要雙向努力：一方面，更多的企業(yè)能夠提供類器官和AI服務(wù)；另一方面，更多的生物技術(shù)公司或制藥公司愿意采用這些成果向監(jiān)管機(jī)構(gòu)提交，監(jiān)管機(jī)構(gòu)就可以接收到更多的此類數(shù)據(jù)。”張海生認(rèn)為，當(dāng)前，F(xiàn)DA的態(tài)度較為激進(jìn)，然而其開放性不容忽視，只要它未曾涉足，其他機(jī)構(gòu)必定不會率先行動。
無疑，從宏觀趨勢來看，當(dāng)下應(yīng)當(dāng)積極接納新技術(shù)。既然人類已廣泛應(yīng)用機(jī)器人，動物的替代方案也應(yīng)應(yīng)運(yùn)而生，而非繼續(xù)依賴猴子進(jìn)行藥物試驗(yàn)，這也是科技發(fā)展的必然方向。“至于具體是三年、五年還是十年，我相信，隨著更多數(shù)據(jù)被快速累積并提交至監(jiān)管機(jī)構(gòu)，相關(guān)政策的制定步伐也將相應(yīng)加快。”張海生補(bǔ)充道。
FDA新政不僅是技術(shù)替代，更是醫(yī)藥研發(fā)范式的根本轉(zhuǎn)變。當(dāng)類器官與AI構(gòu)建起“人體數(shù)字孿生體”，傳統(tǒng)藥研的“試錯模式”也將徹底終結(jié)。在這場產(chǎn)業(yè)變革中，中國企業(yè)能否突破技術(shù)封鎖、建立標(biāo)準(zhǔn)體系，將決定全球醫(yī)藥創(chuàng)新版圖的重新劃分。監(jiān)管信任的建立、技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的爭奪以及全球化能力的鍛造，每一個環(huán)節(jié)都如同生死時速的較量，而最終的勝利者將塑造并定義未來十年醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的全新秩序。
